Chaque jour, environ 6 000 milliards de cellules de notre organisme remplissent la fonction qui leur a été assignée par leur code génétique, tout en veillant sur leurs voisines. Les cellules somatiques, nouvellement créées, ont trois évolutions contrôlées par des mécanismes très précis. Les cellules somatiques peuvent : 4 Se diviser, en donnant deux cellules filles identiques, c’est l’auto reproduction, 4 Se diviser et se différencier pour acquérir des fonctions nouvelles, 4 Mourir de « mort naturelle » par apoptose. Ceci n'est possible que par la communication quasi constante entre les cellules. Pour cela, elles reçoivent une multitude de signaux de leur environnement : les autres cellules, les différents tissus et organes de l'organisme. Ces signaux, une fois interprétés, vont permettre aux cellules de déterminer leur position et leur rôle dans l'organisme. Ces signaux sont indispensables à plusieurs fonctions essentielles. 4 La prolifération cellulaire, 4 La différenciation cellulaire, 4 La morphogenèse des cellules, 4 La mobilité des cellules. Ces signaux assurent le maintien harmonieux de la taille et de la fonction des tissus. L’expansion cellulaire mal contrôlée… Quand la vie en communauté devient difficile ! Une cellule peut échapper aux mécanismes de surveillance, en cas de défaillance de ce système précis de régulation. Cette cellule peut alors devenir « immortelle » et proliférer de façon anarchique, ce qui peut conduire à l'apparition d'une tumeur. Le cancer est le résultat d'une prolifération cellulaire anarchique aboutissant à la mort du sujet hôte. Schématiquement, on peut dire qu’une cellule cancéreuse est une cellule qui : 4 Se divise sans respecter les signaux de contrôle de l'organisme porteur, 4 Perd ses relations sociales avec les cellules voisines, envahit progressivement les tissus adjacents et induit une vascularisation nouvelle et la création d’un tissu de soutien, indispensable pour la survie de la tumeur, 4 Migre à distance pour créer de nouvelles colonies ou métastases. La communication intra- et intercellulaire Les cellules peuvent communiquer entre elles par l'intermédiaire de divers facteurs. 4 Les hormones, 4 Les cytokines secrétées par une famille de globules blancs, les lymphocytes, 4 Les facteurs de croissance cellulaire, 4 Directement par contact avec leurs voisines. Pour simplifier, on distingue deux grands mécanismes d’intégration des informations. Par la voie des récepteurs nucléaires Elle est empruntée par les hormones « stéroïdiennes », comme les estrogènes, la progestérone ou les androgènes. Dans ce cas, le signal transmis par l’hormone est directement capté par son récepteur dans le noyau de la cellule (récepteur nucléaire). Ce récepteur est également le facteur de transcription impliqué directement dans la réponse génétique au signal. @
Pour en savoir plus, allez au chapitre « hormonothérapie »
du site InfoCancer. L’activation des seconds messagers intracellulaires Chaque cellule possède à sa surface des récepteurs membranaires. Ce sont des protéines. Le récepteur est le lieu où se fixent les ligands, en général très spécifiques. Ces ligands sont souvent des facteurs de croissance cellulaire. Chimiquement ce peut être des médiateurs chimiques spécifiques ou des protéines. Une fois le récepteur activé, il reste, ensuite, à véhiculer l'information jusqu'à sa destination finale dans la cellule. Il s’agit de la transduction du signal. La protéine « cible » est le plus souvent située dans le noyau. Cette protéine « cible » modifie l'expression de certains gènes qui vont commander la synthèse de protéines spécifiques. Ces protéines vont alors pouvoir modifier le comportement de la cellule. Une même molécule informative peut avoir divers effets selon la nature de la cellule et la manière dont celle-ci va réagir. Cela dépend de la nature des : 4 Récepteurs présents sur sa membrane. 4 Protéines grâce
auxquelles l'information reçue est transmise.
Les facteurs de croissance cellulaire Un petit retour en arrière… La découverte des facteurs de croissance cellulaire a été récompensée, en 1986, par l’attribution du Prix Nobel de Médecine à deux biochimistes, Rita Levi-Montalcini (Italie) et Stanley Cohen (USA). Tout d’abord, R. Levi-Montalcini a constaté, en transplantant des tumeurs de souris à des embryons de poussins, que la croissance du système nerveux, en particulier celle des nerfs sensoriels et sympathiques, était accélérée. Elle a ainsi pu montrer que la tumeur libérait une substance stimulant la croissance de certains types de nerfs. Ce facteur de croissance des nerfs a été, de ce fait, dénommé « NGF » (Nerve Growth Factor). S. Cohen, en Les facteurs de croissance Leur rôleCe sont des polypeptides ou des protéines de faible poids moléculaire qui stimulent la multiplication cellulaire des tissus. Il en existe plusieurs types, la plupart ont été découverts fortuitement dans des tumeurs. Ces facteurs de croissance cellulaires sont reconnus par des récepteurs membranaires spécifiques. Le plus souvent il s’agit de récepteurs à Tyrosine Kinase « RTK » qui transmettent alors l’information à la cellule grâce à des systèmes impliquant des enzymes, appelées des « tyrosine kinases ». Cette liaison entraîne l'activation de seconds messagers tels que la protéine « RAS ». L’activation de la famille des protéines, grâce à une cascade de phosphorylations aboutit à la transduction du signal dans le cytoplasme ce qui entraîne une réponse du noyau de la cellule. Cette réponse se traduit par la production de protéines. Au terme de cette cascade de réactions, le cycle cellulaire est « mis en marche », ce qui se traduit par une division de la cellule. Les « FGF » (Fibroblast Growth Factors), par exemple, ont un effet sur la croissance des vaisseaux sanguins et des neurones. Ils participent à la vision (rétine), à la régulation de la sécrétion gastrique et à la production d'hormones comme la prolactine ou la TSH. Les récepteurs des facteurs de croissance cellulaireUn peu de nomenclature pour s’y retrouver…Il ne faut pas confondre le gène et la protéine produit sous son impulsion. Les chercheurs ont pris l'habitude de précéder le gène de « c » pour cellule et de « v » pour virus. Ainsi, le gène c-erbB1, code pour la protéine erbB1 ou HER1/neu, le c-erbB2 code pour erbB2 ou HER2/neu, le c-erb3 code pour erbB3 et le c-erbB4 code pour erbB4. Ces gènes sont situés sur le chromosome 7p. Plus précisément…Ce sont des protéines fichées dans la membrane extérieure des cellules, d’où leur nom de « récepteurs membranaires ». Un récepteur est une sorte de serrure dans laquelle une « clé de contact » spécifique, appelée « ligand », permet de « mettre en marche » la cellule. Ces récepteurs membranaires ont pour fonction de transmettre et d’amplifier les signaux reçus de l’extérieur. Ces récepteurs membranaires ont des structures variables. A ce jour, 18 familles de récepteurs sont connues chez les vertébrés, dont il existe deux principales formes. Les récepteurs à une seule chaîne d'acides aminés, monomériques4 Les quatre isoformes du facteur de croissance épidermique (epidermal growth factor) ou ErbB : o L’EGFR ou Erb-B1 ou HER1, identifié en 1978 et cloné en 1984 est activé par de très nombreux ligands, o
Le c-erbB2 ou HER2/neu
est un proto-oncogène qui se situe sur le chromosome 17q, cloné en 1985 et
code un récepteur transmembranaire de type tyrosine kinase, pour lequel il
n’y a pas de ligand connu, d’où le surnom de « sourd ». HER-2 (Human Epidermal Receptor-2) est un membre de la famille des
récepteurs EGF fonctionnant essentiellement comme un corécepteur. o Le c-erb-B3 ou HER3, cloné en 1989 qui ne possède qu’une très faible activité kinase, ce qui l’a fait surnommé le « muet ». o
Le c-erb-B4 ou HER4, cloné
en 1993 pour lequel il existe de nombreux ligands identifiés. 4 Les facteurs de croissance dérivés des plaquettes « PDGF » (platelet derived growth factors) ou de récepteur du facteur plaquettaire de croissance « PDGFR », SCFR, FLT, KDR 4 Le CSF (colony stimulating factor) qui est exprimé par l'oncogène c-fms. Les récepteurs à deux chaînes d’acides aminésIls sont constitués de 4 sous-unités (a2ß2), dimériques. On distingue : 4 Le facteur de croissance de l’insuline et son récepteur, « IGFR », 4 Le facteur de croissance des cellules du foie (hépatocytes) ou « HGF » (Hepatocyte Growth Factor) qui est exprimé à partir de l'oncogène c-Met, 4 Le facteur de croissance des fibroblastes« FGF » et son récepteur « FGFR », 4 Le récepteur du facteur vasculaire de croissance « VEGFR » et son ligand « VEGF » qui sont très impliqués dans l’angiogenèse, c’est-à-dire la production de vaisseaux et dans les phénomènes de cicatrisation. Les récepteurs des facteurs de croissance cellulaire & cancer… Lorsque des mutations surviennent dans la structure des facteurs de croissance ou de leurs récepteurs, on peut assister à un dérèglement de la multiplication cellulaire pouvant aboutir à un cancer. Dans certains cancers, les récepteurs membranaires peuvent être : 4
« Surexprimés », en raison d’une amplification du
gène codant 4 « Anormaux », en raison d’une ou plusieurs mutations 4 « Surexprimés et anormaux ». En résumé… 1. Un signal extérieur à la cellule è 2. Initiateurs = récepteurs membranaires è phosphorylation du récepteur à tyrosine kinase è 3. Adaptateurs et signalisation (transduction) = médiateurs intracellulaires è 4. Facteurs de transcription = effecteurs au niveau du noyau è 5.
Résultats final = protéines è
Action biologique ---- Les facteurs épithéliaux de croissance « EGF » D'abord isolé de l'urine, d’où sa dénomination initiale de ß-urogastrone, il fut d’abord connu comme un inhibiteur de la sécrétion des sucs gastrique. L’EGF (epidermal growth factor) fait partie d’une famille de facteurs de croissance impliqués dans le développement normal de la peau, du cœur, des poumons, du système nerveux et du sein. Chimiquement, c’est un peptide de 170 kilodaltons (kD) comportant 53 acides aminés et trois ponts disulfures. Il est dérivé d'une protéine précurseur le « pré-pro-EGF ». Il agit par l'intermédiaire d'un récepteur membranaire à activité protéine-(Tyr)-kinase. Les récepteurs de l’EGF : « EGFR » Cette famille est très conservée dans les espèces, signalant un rôle biologique très important. Ce sont des protéines transmembranaires avec un « domaine extracellulaire » et un « domaine cytoplasmique », situé à l’intérieur de la cellule. Ces récepteurs sont sensibles à des « ligands » qui sont des substrats spécifiques qui se lient aux récepteurs. Dix ont été, à ce jour identifiés. Stimulés, ces récepteurs peuvent activer une cascade de réactions commandées par une enzyme, la « tyrosine kinase ». La transduction du signal, dans la cellule jusqu’au noyau, se fait par trois grandes voies : 4 La voie du Ras/Raf/MAKK-MEK/ERK 4 La voie du phospho-inositol/PI3K/AKT 4 La voie des STATS : PAK-JNKK-JNK. Au terme de la transduction, on observe une phosphorylation des facteurs de transcription, « Jun », « Fos », « myc » et la cycline « D1 », qui vont, a leur tour, induire la transcription des protéines intervenant dans la régulation de nombreux mécanismes de contrôle de la prolifération, de la différenciation, de la résistance à l’apoptose et de l’apparition d’une néo-angiogenèse. L’expression et la « surexpression » des récepteurs en cas de cancer L’expression des récepteurs De très nombreuses recherches ont permis la
caractérisation précise des récepteurs favorisant la croissance cellulaire
des cellules cancéreuses. Ces récepteurs sont impliqués dans l’oncogenèse
de nombreuses tumeurs solides et semblent,
de plus, conférer aux
tumeurs, dans un certain nombre de cas, un avantage sélectif en termes de
croissance, d’invasion et de production de métastases. Dans de nombreux cancers, les cellules malignes présentent un grand nombre de ces récepteurs. On dit alors que ces récepteurs sont « surexprimés ».
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